21 Khám phá cách phân tử trở thành vũ khí chống ung thư mới nhất

Các nhà khoa học sau nhiều năm làm việc vất vả trong phòng thí nghiệm đã tìm ra cách đưa một vi khuẩn sinh sống ở biển tạo ra được một phân tử có tính chất chống ung thư tiềm năng.

Phân tử chống ung thư này tên là salinosporamide A, hay còn gọi là Marizomb. Hiện người ta đang đưa nó vào thử nghiệm lâm sàng pha thứ ba với bệnh u sao bào ác tính (glioblastoma), một dạng ung thư não nguyên phát. Các nhà khoa học vẫn đang tìm hiểu cơ chế xử lý do enzyme điều khiển hoạt động của phân tử này.

Các nhà nghiên cứu tại Viện Hải dương học Scripps của UC San Diego đã tìm thấy một enzyme có tên gọi SalC tập hợp cái mà họ gọi là “đầu đạn” chống ung thư salinosporamide. Học viên Scripps Katherine Bauman là tác giả thứ nhất của “Enzymatic assembly of the salinosporamide γ-lactam-β-lactone anticancer warhead” – công trình giải thích về quá trình xử lý này, xuất bản trênNature Chemical Biology 1.

Công trình này đã góp phần giải quyết một câu hỏi tồn tại gần 20 năm về cách vi khuẩn đại dương có thể tạo ra “đầu đạn” độc nhất vô nhị là phân tử salinosporamide và mở ra cánh cửa vào công nghệ sinh học tương lai để sản xuất những tác nhân chống ung thư mới.

“Hiện tại các nhà khoa học đã hiểu được là enzyme đã tạo ra “đầu đạn” salinosporamide A. Do đó, khám phá có thể hữu dụng trong tương lai khi sử dụng các enzyme để tạo ra những dạng khác nhau của salinosporamide không chỉ tấn công bệnh ung thư mà còn các bệnh liên quan đến hệ miễn dịch và lây nhiễm do ký sinh trùng gây ra”, đồng tác giả nghiên cứu Bradley Moore, một giáo sư tại Viện Hải dương học Scripps và trường khoa học dược phẩm Skaggs, nói.

8d7scientists discover ho 6

Nghiên cứu sinh Viện Hải dương học Scripps Kate Bauman đang nuôi cấy Salinispora mới để cho những nghiên cứu tiếp theo trong một cabin an toàn sinh học với giám đốc phòng thí nghiệm Bradley Moore. Những con vi khuẩn được nuôi cấy này tạo ra salinosporamide A, một chất chống ung thư tiềm nănghiện được đưa vào thử nghiệm lâm sàng pha 3 với bệnh glioblastoma. Nguồn: Erik Jepsen/UC San Diego.

Salisporamide đã được nghiên cứu khá lâu tại Scripps và UC San Diego. Nhà vi sinh vật học Paul Jensen và nhà hóa học biển Bill Fenical của Viện Scripps từng khám phá ra salinosporamide A và loài sinh vật biển này đã tạo ra phân tử sau khi thu thập vi sinh vật từ các lớp trầm tích của vùng biển nhiệt đới Đại Tây Dương vào năm 1990. Một số ca thử nghiệm lâm sàng trong quá trình phát triển thuốc đã được thực hiện tại Trung tâm nghiên cứu Ung thư Moores tại UC San Diego Health.

“Đó là một dự án thách thức kéo dài 10 năm”, Moore, người hướng dẫn Bauman nói. “Kate đã có thể tập hợp được những gì có được trong vòng 10 năm qua để đưa tất cả về đích”.

Một câu hỏi lớn cho Bauman là tìm ra xem có bao nhiêu enzyme có thể phản hồi khả năng gập của phân tử này thành hình dạng hoạt động của nó. Có nhiều enzyme này tham gia vào quá trình này hay chỉ có một?

“Tôi có thể cá là nhiều enzyme đấy. Cuối cùng thì chỉ là một, SalC. Cũng thật đáng ngạc nhiên”, cô nói.

Moore còn cho biết thêm là phân tử salinosporamide molecule có một khả năng đặc biệt để vượt qua barrier máu não, vốn là nguyên nhân dẫn đến những tiến triển trong những ca thử nghiệm lâm sàng cho glioblastoma. Phân tử này có một cấu trúc hình tròn nhỏ nhưng phức tạp. Nó bắt đầu như một phân tử tuyến tính rồi gập thành hình tròn phức tạp hơn nhiều. “Cách tự nhiên thực hiện bao giờ cũng đơn giản một cách tuyệt đẹp. Là các nhà hóa học, chúng tôi không thể làm được như những gì tự nhiên tạo ra phân tử này, nhất khi tự nhiên lại chỉ làm bằng một enzyme đơn nhất”, ông thốt lên thán phục.

Enzyme này vô cùng phổ biến trong sinh học; nó là một chất tham gia vào quá trình tạo ra các a xít béo trong cơ thể người và những kháng thể như erythromycin trong vi khuẩn.

Bauman, Percival Yang-Ting Chen của Morphic Therapeutics ở Waltham, Mass., và Daniella Trivella của Trung tâm nghiên cứu quốc gia về Năng lượng và vật liệu Brazil đã xác định cấu trúc phân tử của SalC. Với mục tiêu này, họ sử dụng Advanced Light Source, một máy gia tốc hạt có thể tạo ra các tia X, tại Phòng thí nghiệm quốc gia Lawrence của Bộ Năng lượng Mĩ.

“Enzyme SalC đã thực hiện một phản ứng rất khác biệt với ketosynthase bình thường”, Bauman nói. Một ketosynthase thông thường là một enzyme có thể hỗ trợ một phân tử hình thành chuỗi tuyến tính. SalC, ngược lại, tạo ra salinosporamide bằng việc hình thành hai câu trúc hình tròn phức tạp.

Một enzyme đơn nhất có thể hình thành cả hai cấu trúc vòng mà các nhà hóa học khó tạo ra trong phòng thí nghiệm. Nhờ có thêm thông tin, các nhà khoa học giờ có thể làm đột biến enzyme cho đến lúc họ có được những hình dạng hứa hẹn trong việc ngăn chặn nhiều loại bệnh tật khác nhau.

Loài vi khuẩn biển Salinispora tropica đã tạo ra salinosporamide để tránh bị những kẻ săn mồi xơi tái. Nhưng các nhà khoa học đã tìm ra là salinosporamide A cũng có thể điều trị ung thư. Họ đã cô lập những salinosporamide khác nhưng chỉ có salinosporamide A có ưu điểm mà các loài khác không có – bao gồm những đặc điểm về mặt sinh học là tấn công các tế bào ung thư.

“Ức chế proteasome khiến nó trở thành một tác nhân chống ung thư tuyệt vời”, Bauman nói và cho biết phức hợp protein này có thể phân hủy các protein vô dụng hoặc khiếm khuyết. Nhưng các dạng khác của proteasome được tìm thấy trong các tế bào miễn dịch. Điều gì sẽ xảy ra nếu như các nhà khoa học có thể tạo ra một salinosporamide có chút khác biệt so với salinosporamide A? Một loại có khả năng ức chế kém proteasome dễ gây ung thư nhưng lại vượt trội so với ức chế proteasome của hệ miễn dịch? Một salinosporamide có thể là một khả năng điều trị có lựa chọn với các bệnh tự miễn không?

“Đó là ý tưởng đằng sau việc tạo ra một số loại salinosoporamide khác. Và dẫn đến enzyme SalC, thành phần tạo nên cấu trúc vòng phức tạp và có khả năng mở ra cánh cửa vào tương lai”, Bauman nhận xét.